Qu'est-ce que c'est et qu'est-ce qui menace? Atrophie optique de Leber, caractéristiques de la maladie

L'atrophie du nerf optique est un processus dans lequel la connexion entre le cerveau et les terminaisons nerveuses de l'œil s'affaiblit ou est complètement perdue, ce qui entraîne une diminution de la vision ou une cécité complète.

Causes de la maladie, type d'hérédité

La maladie évolue souvent chez les patients âgés de 12 à 25 ans. Dans ce cas, un facteur héréditaire joue un rôle important dans la survenue de la maladie. Selon les indicateurs cliniques, la maladie est similaire à la névrite rétrobulbaire bilatérale..

En deux jours, une perte de vision soudaine se développe dans les deux yeux, parfois la sévérité diminue d'abord sur l'un puis sur l'autre organe.

Au cours des deux prochaines semaines, la qualité de la vision continue de décliner, puis s'arrête à un certain niveau. La cécité totale apparaît relativement rarement..

Une caractéristique de la neuropathie optique héréditaire de Leber est une pénétrance incomplète (jusqu'à 40% chez les hommes et 15% chez les femmes) et une fréquence élevée de lésions chez les hommes (ils tombent malades 5 fois plus souvent que les femmes). Cela est probablement dû à l'action du gène de modification lié à l'X situé dans la région de Xp21.

Les causes les plus courantes du développement de la maladie sont:

• inflammation infectieuse du système nerveux central et des nerfs optiques;
• pathologies hydrocéphales congénitales et acquises;
• oncologie du crâne;
• paralysie cérébrale;
• Troubles métaboliques;
• intoxication (plomb, drogues, mercure);
• pathologies congénitales et génétiques du nerf optique.

Les facteurs suivants influencent le développement de la maladie:

• stress;
• fumer et boire;
• exposition aux toxines;
• certains médicaments et infections.

Les symptômes de l'atrophie optique héréditaire de Leber

Aux stades initiaux de la maladie, le fond d'œil reste inchangé, parfois seulement une certaine hyperémie des papilles des nerfs optiques et un flou des frontières sont notés. Lors du diagnostic des champs visuels, des scotomes centraux sont observés.

Photo 1. Le fond d'œil ressemble à ceci à l'état normal de l'organe de vision (à gauche) et avec une atrophie du nerf optique (à droite).

L'atrophie est classée en plusieurs types:

• simple (primaire) et secondaire (post-inflammatoire ou post-mortem) - la première est caractérisée par une perte de vision normale, un rétrécissement du champ visuel latéral;
• type partiel et complet - perte de vision complète ou partielle;
• stationnaire ou progressif - dans la première variété, le processus de perte de vision s'arrête à un certain stade, et sous la forme progressive, il y a un déclin progressif de la fonction visuelle, ce qui peut conduire à une atrophie complète du nerf, c'est-à-dire à la cécité;
• type unilatéral et bilatéral - lésions à un ou deux yeux.

Référence. La plupart des patients présentent une déficience visuelle progressive au cours des mois, voire des années, mais environ 20% des patients rapportent une amélioration de la vision. Des cas de récupération complète de la vision sont connus..

La liste des symptômes de l'atrophie optique est assez longue et dépend du type de pathologie. Les symptômes les plus courants de tous les types de pathologie:

• diminution de l'acuité visuelle;
• violation de l'hébergement;
• cécité nocturne.

À l'état avancé de la maladie, des signes indiquant des dommages au système nerveux central rejoignent les symptômes généraux de dommages aux voies visuelles. Cela comprend les cas:

• démence compliquée;
• Dépression
• l'apparition de symptômes bulbaires;
• ataxie cérébelleuse et vertébrale;
• paraplégie spastique.

Dans de telles situations, des diagnostics différentiels sont effectués pour exclure le risque de sclérose en plaques, d'une tumeur du nerf optique ou d'une zone chiasmique.

Attention! La maladie se développe à un jeune âge (généralement de 12 à 25 ans), par conséquent, aucun signe de fonction visuelle altérée ne doit être ignoré.

Méthodes de diagnostic

Les symptômes de l'atrophie optique apparaissent non seulement aux premiers stades du développement de la maladie, mais également à la suite de blessures graves aux zones du cerveau qui sont responsables des fonctions visuelles.

Lors de l'examen d'un patient, le médecin examine la présence de maladies concomitantes, les faits de prendre la pharmacologie et le contact avec des produits chimiques, les dépendances, ainsi que les plaintes qui indiquent d'éventuelles lésions intracrâniennes.

Avec la forme physique du diagnostic, les ophtalmologistes déterminent la présence ou l'absence d'exophtalmie, examinent la mobilité du globe oculaire, testent la réaction de l'élève à la lumière, le réflexe cornéen. Assurez-vous de vérifier l'acuité visuelle, la périmétrie, l'étude de la perception des couleurs.

La liste des mesures diagnostiques:

• ophtalmoscopie - le degré de flou de la frontière du nerf est analysé;

Photo 2. Le processus d'ophtalmoscopie: un appareil spécial dirige un faisceau de lumière vers l'œil, ce qui permet de voir le fond d'œil du patient.

• test d'acuité visuelle, déterminant la frontière du champ visuel;
• angiographie des vaisseaux du cerveau qui alimentent le nerf;
• identification des parties nerveuses endommagées à l'aide de la périmétrie informatique;
• tomographie;
• examen craniographique;
• VEP, qui détermine une diminution de la labilité et une augmentation du seuil de sensibilité du nerf optique;
• avec le glaucome, la pression intraoculaire est mesurée;
• étude radiographique de l'orbite de l'œil - étude des pathologies de l'orbite;
• angiographie par fluorescence - examen du système vasculaire rétinien;
• Radiographie du crâne et de la selle turque;
• imagerie par résonance magnétique (IRM) - évaluation des fibres du nerf optique;
• un test sanguin confirmant ou réfutant la présence d'un processus inflammatoire;
• Diagnostic ELISA et PCR.

Traitement

La maladie est dangereuse car la fibre nerveuse détruite ne peut pas être régénérée. L'effet de la thérapie ne peut être causé que par la restauration du fonctionnement des fibres compétentes au moment de l'exposition aux fibres.

Le traitement implique la normalisation de la circulation sanguine et la stimulation des processus vitaux dans les fibres nerveuses opprimées. À cette fin, des médicaments vasodilatateurs sont utilisés, des médicaments qui améliorent les propriétés trophiques et stimulent également le système nerveux central.

Important! Le traitement de la maladie est plus efficace avec un long séjour du médicament dans la zone endommagée. Pour obtenir l'effet maximum, de nombreuses injections sont nécessaires, ce qui est assez douloureux.

La thérapie d'irrigation permettra l'administration fractionnée de médicaments. Les médicaments entrent par un cathéter, qui est inséré dans l'espace rétrobulbaire à travers une ouverture dans la peau dans le coin inférieur de l'orbite. Le cathéter est fermé avec un bouchon stérile et fixé avec un patch sur la peau.

Chez les jeunes enfants, le processus est effectué sous anesthésie par masque inhalé. Les anciens - sous le local. Les médicaments sont administrés 5 à 6 fois par jour en perçant le tube du cathéter avec une aiguille après un prétraitement avec de l'alcool éthylique. Un ensemble de médicaments est sélectionné par le médecin en fonction du stade de la maladie. La durée du traitement est de 7 à 10 jours.

Prise en charge plus poussée de la maladie et du pronostic

Il est recommandé de consulter un médecin dans les 6 mois suivant une cure complète pour exclure d'éventuelles rechutes, et de suivre également les instructions du médecin.

La gymnastique pour les yeux, le respect d'un régime de repos rationnel et le régime alimentaire ne feront pas de mal. Le pronostic est positif et implique une restauration presque complète de la vision. Pendant le traitement:

• renoncer aux mauvaises habitudes;
• allumez votre sommeil pendant la journée (au moins 30 à 40 minutes);
• éviter tout contact avec de l'eau sale, si des substances étrangères pénètrent dans vos yeux - désinfectez immédiatement vos yeux.

Vidéo utile

Regardez une vidéo dans laquelle un ophtalmologiste parle des caractéristiques de l'atrophie optique chez un enfant.

L'automédication est interdite.

Il est strictement interdit de pratiquer l'automédication, car il existe de nombreuses raisons qui provoquent la maladie. Par conséquent, il n'existe pas de méthodologie universelle de thérapie. Chaque cas spécifique de maladie est examiné par un médecin, après quoi des mesures thérapeutiques sont prescrites.

Atrophie optique de Leber

La neuroopticopathie héréditaire de Leber (neuropathie optique héréditaire de Leber, LHON) est l'une des premières maladies pour lesquelles une association étiologique avec des défauts spécifiques de l'ADNmt a été établie. La prévalence instantanée minimale est de 1 sur 31 000 dans le nord-ouest de l'Angleterre, 1 sur 39 000 aux Pays-Bas et 1 sur 50 000 en Finlande. L'âge d'apparition d'une maladie se situe généralement entre 15 et 35 ans, mais peut varier d'un an à 87 ans. La neuroopticopathie héréditaire de Leber affecte principalement les hommes, ce qui n'est pas caractéristique de l'hérédité mitochondriale.

25 à 50% des hommes et 5 à 10% des femmes porteuses de neuroopticopathie héréditaire de Leber développent une déficience visuelle tout au long de la vie. Il y a une détérioration bilatérale, indolore, généralement soudaine de la vision centrale. Dans environ 50% des cas, une déficience visuelle séquentielle est observée dans les deux yeux; une deuxième lésion oculaire se développe en quelques semaines ou mois après une première lésion oculaire. Au cours de l'année, les deux yeux sont inévitablement touchés. La vision de chaque œil s'aggrave sur plusieurs semaines ou mois, l'acuité visuelle diminue généralement à des valeurs de 20/200 ou moins. De graves troubles de la vision des couleurs se développent tôt; avec périmétrie, des défauts centraux ou centrocécaux sont généralement détectés. Des anomalies du fond d'œil sont détectées à la fois chez les patients atteints de neuroopticopathie héréditaire de Leber et chez leurs parents maternels sains.

Il y a hyperémie du disque optique, vasodilatation et tortuosité, hémorragies, microangiopathies télangiectasiques entourant le disque, ou œdème de la couche de fibres nerveuses (pseudo-zasta); ces changements sont particulièrement prononcés dans la phase aiguë de déficience visuelle. Au fil du temps, la seule anomalie détectée dans le fond d'œil reste l'atrophie du nerf optique et les défauts de la couche de fibres nerveuses, en particulier dans la zone du faisceau papillomaculaire. Une excavation non glaucomateuse du disque optique et un rétrécissement des artères peuvent se produire. Chez la plupart des patients atteints de neuroopticopathie héréditaire de Leber, la déficience visuelle est la seule manifestation de la maladie. Des troubles concomitants de la conduction cardiaque ont été observés dans certaines familles de patients, en particulier les syndromes d'éveil prématurés. Chez plusieurs patients, des troubles neurologiques mineurs et des anomalies squelettiques, similaires à ceux observés dans la sclérose en plaques, ont été décrits..

La pertinence clinique de méthodes de recherche supplémentaires pour la neuroopticopathie héréditaire de Leber est limitée. L'angiographie par fluorescence peut aider à différencier les changements dans le disque du nerf optique pendant la neuroopticopathie héréditaire de Leber d'un véritable œdème. Avec l'électrocardiographie, des troubles de la conduction cardiaque peuvent être détectés. La tomographie de cohérence optique aux stades initiaux de la maladie révèle un épaississement de la couche péripapillaire des fibres nerveuses, après quoi, avec le développement d'une atrophie du nerf optique, son amincissement est observé. Avec une déficience visuelle, les potentiels évoqués visuels anormaux attendus sont enregistrés. Avec l'électrorétinographie standard avec stimulation flash, l'électroencéphalographie, l'examen du liquide céphalorachidien, la TDM et l'IRM du cerveau, les anomalies ne sont généralement pas détectées. Rarement, avec l'IRM chez les patients atteints de neuroopticopathie Leber héréditaire, une forte augmentation du contraste de la voie visuelle antérieure est détectée, et dans les phases tardives en mode T2, des changements lumineux.

Plusieurs patients atteints de neuroopticopathie héréditaire de Leber sous spectroscopie de résonance magnétique avec du phosphore-31 ont montré des signes d'altération du métabolisme mitochondrial des muscles des membres et des lobes occipitaux. Chez les mêmes patients atteints de neuroopticopathie héréditaire de Leber, un test sanguin a révélé une déficience du complexe I de la chaîne respiratoire.

La neuroopticopathie Leber héréditaire maternelle est transmise; il a été constaté que les causes de la maladie sont des mutations ponctuelles de l'ADN mitochondrial. Les mutations en trois points de l'ADN mitochondrial, connues sous le nom de «mutations majeures de la neuroopticopathie héréditaire de Leber», provoquent environ 90% des cas de la maladie dans le monde. Ils sont localisés aux positions nucléotidiques de 11778 (69% des cas), 3460 (13% des cas) et 14484 (14% des cas).

D'autres mutations ponctuelles sont décrites qui sont plus courantes chez les patients atteints de neuroopticopathie héréditaire de Leber que dans les groupes témoins, mais les conclusions sur l'importance de ces mutations "secondaires" dans le développement de la maladie doivent être faites avec prudence. Certaines de ces mutations peuvent en effet être des mutations majeures, mais chacune d'elles n'a été trouvée que dans quelques familles à travers le monde. Le rôle des autres mutations dans la pathogenèse de la maladie reste incertain. Le dépistage de la neuroopticopathie héréditaire de Leber chez les patients ayant une déficience visuelle doit commencer par la recherche de trois mutations majeures. Les résultats négatifs des tests pour les mutations majeures et les suspicions fortes persistantes peuvent indiquer une étude de la présence d'autres mutations d'ADN mitochondriales liées à la pathologie neurooptique héréditaire de Leber, en particulier celles qui sont susceptibles de provoquer des maladies dans plusieurs familles. Ou, puisque la plupart de ces mutations d'ADN mitochondriales «mineures» sont localisées dans les gènes codant pour les sous-unités du complexe I, un séquençage complet du complexe I peut être effectué, éventuellement à partir du soi-disant «point chaud» - le gène ND6. Enfin, le séquençage de l'ensemble du génome mitochondrial est possible, bien que cette analyse soit laborieuse.

Ces études ne doivent être effectuées qu'en cas de suspicion persistante, les résultats doivent être interprétés par un spécialiste qui comprend les subtilités de la génétique mitochondriale..

Chez les patients atteints de neuroopticopathie héréditaire de Leber causée par des mutations majeures, des phénotypes cliniques très similaires sont observés. La seule différence significative est le pronostic plus favorable pour la vision chez les patients avec une mutation de 14484. Près de 70% des patients avec une mutation de 14484 montrent une certaine amélioration de la fonction visuelle, contre seulement 5% des patients avec une mutation de 11778. Peut-être que les patients avec une mutation de 3460 ont une chance de la restauration de la vision est plus élevée qu'en présence de la mutation 11778, mais pour une analyse raisonnable le nombre de patients est trop petit. Chez les patients ayant une déficience visuelle débutante de moins de vingt ans, et surtout de moins de dix ans, le pronostic pour la vision est beaucoup plus favorable.

Cependant, l'expression de la maladie ne peut être expliquée uniquement par des défauts génétiques. La présence d'une mutation d'ADN mitochondrial est nécessaire, mais pas suffisante pour l'expression phénotypique. L'un des facteurs d'expression peut être l'hétéroplasmie (la présence d'ADN mitochondrial mutant et normal). Dans les familles avec hétéroplasmie, les individus avec une grande quantité d'ADN mitochondrial mutant sont susceptibles d'avoir un risque plus élevé de déficience visuelle. Cependant, chez de nombreux patients avec 100% d'ADNmt mutant, la vision ne s'aggrave jamais. L'interaction des facteurs génétiques (mitochondriaux ou nucléaires) et de l'environnement complique la détermination du rôle des mutations individuelles de l'ADNmt dans la pathogenèse de la maladie. D'autres facteurs de l'ADN mitochondrial ou nucléaire, y compris ceux liés au chromosome X, sont susceptibles d'affecter l'expression de la maladie, ce qui explique l'expression de la maladie principalement chez l'homme. Il a été suggéré que divers facteurs environnementaux provoquant une déficience visuelle chez les patients atteints de neuroopticopathie héréditaire de Leber.

Les maladies systémiques, la malnutrition, les médicaments et les effets toxiques qui entraînent une baisse de la production d'énergie mitochondriale peuvent être préjudiciables aux individus génétiquement prédisposés à une carence énergétique mitochondriale. Le tabagisme, probablement en raison de son effet néfaste sur la fonction mitochondriale, est associé à une expression plus prononcée de déficience visuelle chez les porteurs de mutations majeures de la neuroopticopathie héréditaire de Leber; une relation similaire n'est établie que pour l'alcoolisme sévère.

La physiopathologie de la neuroopticopathie héréditaire de Leber reste inconnue. Une phosphorylation oxydative anormale et une production insuffisante d'ATP peuvent se produire, directement ou indirectement associées à la production de radicaux libres, ce qui entraîne des dommages irréversibles aux cellules ganglionnaires et à leurs axones. La raison pour laquelle ces troubles entraînent des lésions sélectives du nerf optique reste obscure. Des études histochimiques du nerf optique des animaux ont révélé une activité respiratoire élevée des mitochondries des fibres sans myéline de la partie prélaminaire du nerf optique, ce qui indique un besoin élevé de mitochondries fonctionnelles dans cette zone. L'induction génétique récemment découverte d'une carence en complexe I dans un modèle de rongeur est d'un grand intérêt; les signes histologiques de la dégénérescence du nerf optique sont similaires à ceux observés chez les patients atteints de neuroopticopathie héréditaire de Leber. La poursuite du développement de la modélisation des maladies mitochondriales chez les animaux permettra de mieux étudier la pathogenèse des maladies mitochondriales humaines.

Les méthodes de traitement utilisées pour la neuroopticopathie héréditaire de Leber comprennent la coenzyme Q10, l'idébénone, la L-carnitine, le succinate, le dichloroacétate, la vitamine K1, la vitamine K3, la vitamine C, la thiamine, la vitamine B2 et la vitamine E. pour le traitement de la neuroopticopathie héréditaire de Leber chez les patients ayant une déficience visuelle pendant cinq ans avec différentes fonctions visuelles de deux yeux (c'est-à-dire les patients chez lesquels la maladie s'est récemment manifestée), les résultats pour la vision pendant le traitement peuvent être meilleurs. Cependant, en raison de dommages irréversibles, il est peu probable qu'avec une atrophie du nerf optique, une thérapie ait un effet prononcé. La recommandation générale est d'éviter de prendre des substances qui provoquent des troubles de la production d'énergie mitochondriale, mais l'efficacité de ces mesures n'a pas été prouvée.

Mais nous recommandons toujours aux patients atteints de neurooptichesia héréditaire Leber et à leurs parents maternels à risque d'éviter de fumer, de consommer des produits contenant du cyanure, une consommation excessive d'alcool et des effets toxiques externes. Le traitement symptomatique consiste à utiliser des stimulateurs cardiaques chez les patients souffrant de bloc cardiaque ou de troubles graves de la conduction cardiaque, ainsi qu'à aider les malvoyants avec une grave diminution de la fonction visuelle. À mesure que des anomalies génétiques et biochimiques spécifiques sont étudiées, de nouvelles méthodes de traitement devraient être développées afin de remplacer ou de créer des moyens de contourner les défauts génétiques et métaboliques chez les patients et leurs proches à risque. Peut-être, une méthode prometteuse de thérapie génique, connue sous le nom d'expression allotypique, jouera un rôle à l'avenir dans le traitement de la neuroopticopathie héréditaire de Leber et d'autres maladies mitochondriales, et pour l'instant, l'importance d'un conseil génétique informé des membres de la famille dans l'héritage maternel.

Neuroopticopathie héréditaire Leber.
(A) Le fond de l'œil gauche pendant une période de déficience visuelle; une légère hyperémie du disque optique et une télangiectasie péripapillaire sont notées.
(B) Avec périmétrie selon Goldmann, le scotome central de l'œil gauche est détecté.
(B) Un disque de nerf optique pâle avec excavation cinq mois après une déficience visuelle chez un patient atteint d'optique pathologique héréditaire de Leber. Le génome mitochondrial, des mutations ponctuelles associées à la neuroopticopathie héréditaire de Leber sont présentées..
Plus de 90% de tous les cas de neuroopticopathie héréditaire de Leber sont provoqués par l'une des trois principales mutations notées dans le génome (anneau); autres mutations marquées en dehors du génome.
Ces derniers varient considérablement en termes d'incidence, de degré de conservatisme évolutif de l'acide aminé codé modifié et d'occurrence dans le groupe témoin.
Les mutations marquées du symbole * peuvent également être attribuées aux principales, mais chacune d'elles dans le monde n'est identifiée que dans une ou dans des familles uniques.
Les mutations marquées d'un ** sont les principales mutations à l'origine de la neuroopticopathie héréditaire de Leber et de la dystonie..

Atrophie optique de Leber

OMIM 535000

Notre équipe professionnelle répondra à vos questions.

Neuropathie optique héréditaire de Leber (neuropathie optique héréditaire de Leber, LHON), ou atrophie optique héréditaire de Leber, ou maladie de Leber (à ne pas confondre avec l'amaurose de Leber. - les noms sont similaires, mais les manifestations cliniques sont différentes) - maladie mitochondriale, qui se manifeste généralement avec l'âge 15-35 ans (cependant, l'âge d'apparition de la maladie peut varier de 1 à 70 ans). L'atrophie optique de Leber est caractérisée par une diminution lente bilatérale aiguë ou subaiguë de l'acuité visuelle centrale, sans être accompagnée de douleur dans les globes oculaires. Les yeux peuvent être affectés simultanément et séquentiellement, avec un intervalle de plusieurs mois. En règle générale, la diminution de la vision reste prononcée et constante, mais des cas sont décrits lorsque, après plusieurs années, une amélioration spontanée de la vision se produit, parfois significative. Aux premiers stades de la maladie, la vision des couleurs est souvent affectée. Dans un certain nombre de familles, en plus de réduire l'acuité visuelle, des symptômes neurologiques sont également détectés: tremblements, ataxie, dystonie, convulsions et, dans certains cas, des maladies qui ne se distinguent pas de la sclérose en plaques. Les caractéristiques de la neuropathie optique héréditaire de Leber sont une pénétrance incomplète (jusqu'à 50% chez les hommes et 10% chez les femmes) et une fréquence élevée de maladies chez les hommes (les hommes tombent malades 3 à 5 fois plus souvent que les femmes), probablement associées à l'action du gène modificateur lié à l'X, situé dans la zone de Xp21. Il a été démontré que les facteurs de risque tels que le stress, le tabagisme, la consommation d'alcool, les effets des toxines, des médicaments et des infections ont une influence importante sur l'apparition et le développement de la maladie..

Quant aux autres maladies à transmission mitochondriale, la neuropathie optique héréditaire de Leber se caractérise par la transmission maternelle, ainsi que par le phénomène d'hétéroplasmie (la présence dans la cellule de plus d'un type de mitochondries), qui dans certains cas peut expliquer une pénétrance incomplète.

Les mutations de l'ADN mitochondrial sont à l'origine de la neuropathie optique héréditaire de Leber. Il existe 18 variantes alléliques de la maladie associées à des mutations faux-sens dans un certain nombre de gènes mitochondriaux. La plupart de ces mutations sont rares (trouvées dans une ou plusieurs familles dans le monde), cependant, dans 95% des cas, l'une des trois mutations majeures est détectée: m.3460G> A, m.11778G> A ou m.14484T> C. Tous modifient la structure des gènes codant pour les protéines du premier complexe de la chaîne respiratoire des mitochondries.

Il a été démontré que la gravité de la maladie et la capacité de restaurer la vision étaient en corrélation avec les mutations identifiées. Ainsi, on pense que la mutation m.11778G> A provoque les formes les plus sévères, m.3460G> A - plus léger et m.14484T> C donne le pronostic le plus favorable.

Nous avons développé un kit pour le diagnostic ADN de l'atrophie optique de Leber. Les kits sont destinés à être utilisés dans des laboratoires de diagnostic de profil génétique moléculaire.

Le Center for Molecular Genetics diagnostique les trois principales mutations principales m.11778G> A, m.14484T> C, m.3460G> A, ainsi que 9 mutations primaires plus rares: m.3733G> A, m.4171C> A, m. 10663T> C, m.14459G> A, m.14482C> G, m.14482C> A, m.14495A> G, m.14502T> C, m.14568C> T.

Neuropathie optique héréditaire de Leber

La description

La neuropathie optique de Leber (atrophie optique de Leber) est une maladie héréditaire caractérisée par le développement rapide ou progressif d'une déficience visuelle centrale bilatérale chez des jeunes somatiquement sains..

L'histoire du problème de la recherche La maladie a été décrite pour la première fois par Theodor Leber en 1871, qui a signalé 15 patients de quatre familles. Par la suite, de nombreux auteurs ont publié leurs observations de familles d'Europe, d'Asie, d'Amérique, d'Afrique et d'Australie, dont les membres ont révélé la neuropathie optique pendant des générations.

L'attention de la plupart des chercheurs s'est concentrée sur l'étude des mécanismes de transmission de la pathologie. Les subtilités du problème de l'étude des mécanismes de transmission de la neuropathie optique de Leber sont que la maladie est transmise exclusivement par la lignée maternelle et se développe principalement chez les hommes. En 1963, A. van Senus a prouvé qu'il n'est jamais transmis par les hommes. Dans le même temps, avec les maladies récessives liées à l'X, l'incidence attendue des femmes ne dépasse pas 1%, ce qui est nettement inférieur au niveau observé avec la neuropathie optique de Leber. Sur la base de ces faits contradictoires, D.C. Wallace (1970) a conclu: «Une étude superficielle d'une famille affectée donne l'impression d'un héritage lié au sexe. Le chercheur qui termine le travail peut suggérer un héritage cytoplasmique. Une analyse plus détaillée est source de confusion. » Dans ses travaux ultérieurs, il a souligné l'importance des facteurs maternels extrachromosomiques. Certains auteurs n'ont pas exclu la possibilité de transférer des substances persistantes de type viral dans l'ovoplasme maternel ou une lésion transplacentaire de l'embryon.

Dans le même temps, l'influence des facteurs environnementaux sur l'évolution de la maladie a été étudiée. J. Wilson (1965) a trouvé une corrélation entre la gravité des manifestations cliniques de la neuropathie optique de Leber et le tabagisme. Sur la base de ses observations, il a suggéré que la base des troubles visuels chez les patients atteints de neuropathie optique de Leber sont des troubles du métabolisme du cyanure. Plus tard TA. Berninger et al. (1989) ont révélé une augmentation des niveaux de cyanure dans le sang chez les patients atteints de neuropathie optique aiguë. K. Tsao et al. (1999) ont confirmé la corrélation de l'expérience et du volume du tabagisme avec la pénétrance et l'expressivité de la neuropathie optique de Leber.

Recherche génétique. Il a maintenant été prouvé que le développement de la neuropathie de Leber est dû à des mutations ponctuelles dans l'ADN mitochondrial, conduisant au remplacement d'un acide aminé par un autre. L'hérédité mitochondriale présumée de la neuropathie optique de Leber a été confirmée en 1988 par D.C Wallace et al., Qui ont été les premiers à identifier le point de mutation de l'ADN mitochondrial à la position du nucléotide 11778 chez des patients atteints de neuropathie optique Leber. À la suite de cette mutation, l'arginine est remplacée par l'histidine dans le codon 340 du gène de la sous-unité 4 de la NADP-déshydrogénase. La mutation 11778 a été identifiée dans 50 à 60% de toutes les familles examinées par des généticiens dont les membres étaient atteints de neuropathie de Leber.

Une autre mutation (primaire) pathogène significative à la position 3460 de l'ADN mitochondrial chez des patients atteints de neuropathie de Leber de trois familles dont les membres n'ont pas montré la mutation 11778 a été établie par K. Huoponen et al. (1991). Cette mutation dans la colonne 52 du gène codant pour la sous-unité 1 de la NADP-déshydrogénase conduit au remplacement de l'alanine par de la thréonine. Plus tard, N. Howell et al. (1991), ainsi que D.R. Johns (1992) a identifié une mutation à la position nucléotidique 3460 dans 15 autres familles de patients atteints de neuropathie optique de Leber. Une mutation à 3460 a été détectée chez environ 8% des patients atteints de neuropathie de Leber..

Bientôt, des mutations ont été trouvées aux positions nucléotidiques 15257 et 15182 dans le gène apocytochrome b. Lors de l'examen de 120 familles dont les membres étaient atteints de neuropathie optique de Leber, la mutation 15257 a été détectée dans 8% des pedigrees.

D. Besch et al. (1999) ont établi une mutation ponctuelle primaire de l'ADN mitochondrial à la position nucléotidique 14568 chez un patient atteint de neuropathie optique, Leber, sa mère et quatre membres non affectés de cette famille du côté maternel. Cette mutation a conduit au remplacement de la glycine sur une série du gène ND6. Aucune perturbation visuelle n'a été trouvée chez la mère du proband, mais avec l'ophtalmoscopie, une microangiopathie péripapillaire a été détectée.

Ce n'est pas toute la liste des mutations trouvées chez les patients atteints de neuropathie optique de Leber. Actuellement, environ 20 mutations ponctuelles sont connues. Dans tous les cas, ils affectent les composants des complexes (et III de la chaîne respiratoire de la phosphorylation oxydative.

Le complexe 1 (complexe NADH-déshydrogénase) est le plus grand composant protéique de la chaîne respiratoire contenant plus de 22 chaînes polypeptidiques codées par les génomes mitochondrial et nucléaire. Il a été établi que la mutation G3460A du gène ND1 dans les fibroblastes en culture entraîne une diminution de l'activité de la NADH déshydrogénase jusqu'à 40% par rapport à la norme, tandis que la synthèse d'ATP associée au complexe I reste inchangée.

V.Carelli et al. (1999) ont étudié l'effet des mutations 14459 et 14484 dans la sous-unité ND6 (Met 64 Val) sur le complexe I. La mutation 14459 a été détectée chez des patients atteints de neuropathie optique de Leber associée à une dystonie musculaire. Cette mutation induit la restauration de l'activité spécifique du complexe NADH déshydrogénase et augmente sa sensibilité au décubluquinol, un substrat du complexe b-C | chaîne respiratoire (complexe II). Ainsi, le complexe I est inhibé par le produit de la réaction catalysée par lui. La mutation 14484 n'a pas d'effet similaire sur l'activité spécifique du complexe I, mais elle détermine une sensibilité plus élevée de ce complexe enzymatique par rapport aux formes non muettes aux inhibiteurs - analogues de l'ubiquinone.

Une analyse de 70 séquences différentes de la sous-unité ND6 a montré que la région la plus conservée de la molécule de protéine ressemble localement à une partie du cytochrome b interagissant avec l'ubiquinone ou l'ubiquinol dans le complexe de la cytochrome oxydase (complexe III)..

Ainsi, toutes les mutations affectent le système de phosphorylation oxydative, perturbant ainsi le métabolisme énergétique de la cellule. Selon l'hypothèse d'A. Sadun (1998), en raison d'une diminution du nombre de molécules d'ATP en dessous d'un certain seuil, le transport axonal antérograde des mitochondries est bloqué, ce qui entraîne une déficience en ATP et, par conséquent, la mort des neurones.

L'identification du diagnostic à l'aide d'une analyse de l'ADN mitochondrial a montré que la neuropathie optique de Leber couvre une tranche d'âge plus large et que les femmes sont malades beaucoup plus souvent qu'on ne le pensait. N. Thicme et al. (1999) ont rapporté une famille de 9 membres atteints de neuropathie optique de Leber en raison d'une mutation de 11778 sous-unités ND4, dont huit filles de moins de 10 ans.

Cinq mutations (11778, 3460, 14484, 15257 et 14568) représentent ensemble plus de 90% des mutations ponctuelles identifiées dans tous les pedigrees avec le phénotype de neuropathie optique de Leber. On pense que chacun d'eux a une valeur pathogénique primaire. Plusieurs mutations secondaires ont également été identifiées qui, agissant en synergie, peuvent provoquer le développement de la neuropathie optique de Leber.

R.I Oostra et al. (1994) ont étudié la distribution de 7 mutations d'ADN mitochondrial et leur relation avec les manifestations cliniques de la neuropathie optique de Leber chez 334 patients de 29 familles. Des mutations aux positions nucléotidiques 11778, 3460 et 14484, qui se produisent uniquement avec la neuropathie optique de Leber, ont été détectées dans 15, 2 et 9 familles, respectivement. Dans 3 familles, aucune de ces mutations n'a été identifiée. Des mutations aux positions nucléotidiques 15257, 13708, 4917 et 4216, qui ont été précédemment trouvées à la fois chez des patients atteints de neuropathie optique de Leber et chez des personnes en bonne santé, ont été identifiées respectivement dans 1, 10, 3 et 12 familles. Des combinaisons de mutations d'ADN mitochondriales ont été trouvées chez des membres de la plupart des familles examinées. Chez les patients de 11 familles dans lesquelles une seule mutation a été détectée - 11778, la maladie s'est manifestée en moyenne à 29,2 ans et l'acuité visuelle résultante était en moyenne de 0,113. La gravité des manifestations phénotypiques de la neuropathie optique de Leber chez les patients présentant des mutations dans d'autres positions nucléotidiques dépendait du génotype mitochondrial.

Dans les familles de patients atteints de neuropathie optique de Leber, le phénomène d'hétéroplasmie est décrit: la quantité d'ADN mitochondrial mutant varie selon les patients de 5 à 300% de tout l'ADN mitochondrial disponible. Une maladie se développe lorsque le pourcentage d'ADN mutant atteint une valeur seuil. La quantité d'ADN mutant dans les cellules du corps est en corrélation avec la gravité des symptômes cliniques. En cours d'évolution, l'hétéroplasmie de l'ADN mitochondrial peut être efficacement maintenue pendant plusieurs générations. Dans le même temps, chez certains individus, la fixation d'une des formes d'ADN mitochondrial à la suite de l'élimination complète aléatoire d'une autre forme pendant l'ovogenèse est possible. Ainsi, dans certains cas, en raison de l'hétéroplasmie chez la mère, l'ADN mutant n'est pas transmis aux enfants. M.T. Lott et al. (1990) ont signalé des pedigrees dans lesquels la quantité d'ADN mutant augmentait de génération en génération, en corrélation avec la gravité des manifestations phénotypiques. Les auteurs ont également constaté que le contenu de l'ADN mutant dans le sang et les cheveux est différent chez le même sujet. Ainsi, l'identification et la quantification de l'hétéroplasmie sont extrêmement importantes pour le diagnostic, le pronostic et la détermination de l'expression phénotypique.

Bien que l’atrophie du nerf optique de Leber soit traditionnellement considérée comme une maladie héréditaire familiale, de nos jours, les cliniciens observent souvent des patients dont la manifestation de la maladie peut être considérée comme sporadique. Les cas familiaux de neuropathie optique de Leber représentent 43% du nombre total de patients pour une mutation 11778, 78% pour une mutation 3460, 65% pour une mutation 14484 et 57% pour une mutation 15257.

Manifestations cliniques. La neuropathie optique de Leber se développe chez des personnes somatiquement saines, généralement âgées de 18 à 30 ans, cependant, des cas de développement de la maladie (mutation 11778) sont connus chez un enfant de 8 ans, ainsi que chez un homme âgé de 73 ans. P. Pezzi et al. (1998) ont rapporté un italien de 10 ans atteint de neuropathie optique de Leber due à la mutation N01 / 3460. En Europe, en Australie et aux États-Unis, les hommes représentent 80 à 90% des patients.

La maladie se manifeste par une diminution aiguë ou subaiguë de l'acuité visuelle, l'apparition d'un scotome central dans le champ de vision. La perte de vision peut être soudaine ou commencer graduellement et progresser pendant 2 ans ou plus. La maladie est bilatérale, mais dans la plupart des cas, les dommages aux yeux droit et gauche se développent de manière asynchrone. Des troubles de la vision centrale de l'œil apparié avec une lésion non simultanée apparaissent en moyenne après 2 mois. Avec l'ophtalmoscopie, le pseudo-œdème et la proéminence du disque optique, la dilatation télangiectatique des capillaires du réseau pré- et péripapapillaire et la tortuosité des vaisseaux peuvent être détectées (Fig. 14.3). Par la suite, chez certains patients, la moitié temporale du disque du nerf optique est blanchie. Des changements dans le fond d'œil décrits ci-dessus ont été détectés chez 58% des patients avec une mutation de 11778.

Angiographie par fluorescence. Le phage dans la neuropathie optique de Leber n'est pas informatif et n'est utilisé que pour le diagnostic différentiel avec névrite optique, disque congestif, neuropathie optique ischémique antérieure ou pseudo-œdème de la tête du nerf optique. Dans le PHAG, les patients atteints de neuropathie optique de Leber ne détectent pas d'hyperfluorescence du disque et des vaisseaux papillaires (voir Fig. 14.3).

Fonction visuelle. Acuité visuelle. L'acuité visuelle finale dépend du type de mutation et varie de 0,8 à 0,01. Dans les cas les plus graves, chez les patients avec une mutation de 11778, la vision diminue à 0. Dans le même temps, chez les patients avec une mutation de 3460, l'acuité visuelle finale dans les cas indésirables est la «projection de lumière correcte» et chez les patients avec une mutation de 15257, «mouvement de la main dans le visage». Chez les patients avec une mutation 14484 avec un mauvais résultat, le comptage des doigts est toujours possible. On pensait auparavant que dans les cas où la maladie se manifeste avant l'âge de 15 ans, le pronostic pour la vision est plus favorable, mais dans les études ultérieures, cette tendance n'a pas été notée..

L'acuité visuelle chez certains patients atteints de neuropathie optique de Leber peut être partiellement restaurée, ce qui est principalement déterminé par le type de mutation et, dans une moindre mesure, dépend de facteurs externes, en particulier, de l'abus de tabac et d'alcool. Par exemple, l'acuité visuelle n'augmente légèrement que chez 4% des patients avec une mutation de 11778 en moyenne 36 mois après le début de la maladie, alors que chez les patients avec une mutation de 3460 - en 22% en moyenne après 68 mois, des patients avec une mutation de 15257 - chez 28% après 16 mois, et de patients avec une mutation de 14484 - dans 37% après 16 mois. Y. Hotta et al. (1993) ont décrit un cas de neuropathie optique atypique de Leber avec une mutation 11778 avec lésion asymétrique et une acuité visuelle finale inattendue élevée de 0,8 pour OD et 0,05 pour OS. M. Nakamura et M. Yamamoto (2000) ont observé un adolescent chez qui une maladie provoquée par une mutation de 11778 s'est manifestée à l'âge de 15 ans, accompagnée d'une diminution de l'acuité visuelle à 0,1 / 0,1. Par la suite, une augmentation rapide de l'acuité visuelle à 0,6 / 0,7 a été notée, qui n'a pas changé au cours des 4 prochaines années d'observation. P. Pezzi et al. (1998) ont rapporté un garçon de 10 ans atteint de neuropathie optique de Leber (mutation ND1 / 3460), qui a connu une diminution asynchrone progressive de l'acuité visuelle des deux yeux à 20/300, associée à un scotome ceccentral bilatéral et une dyschromatopsie. Au cours des 2 années suivantes, l'acuité visuelle de chaque œil est progressivement revenue à 1,0 et est restée inchangée pendant 9 ans d'observation.

La détection d'une mutation à 11778 chez un patient atteint de neuropathie optique de Leber est un signe pronostique défavorable pour la vision. Chez les patients porteurs d'une mutation 3460, ils ont au contraire un pronostic visuel relativement optimiste: chez environ 20% d'entre eux, l'acuité visuelle est partiellement restaurée (parfois jusqu'à 0,7-0,8). Dans le même temps, dans les familles où une mutation de 3460 est détectée, par rapport aux familles dans lesquelles une mutation de 11778 est déterminée, la neuropathie optique de Leber est plus souvent plus d'un membre de la famille, mais plusieurs.

Ligne de mire. Au stade précoce de la maladie, un scotome centrocécal relatif est révélé dans le champ de vision. Plus tard, un scotome absolu central étendu (jusqu'à 10-15 °) se forme, qui reste presque toujours en fin de vie chez presque tous les patients. Assez souvent, le scotome central se propage vers la périphérie vers le haut ou vers le bas.

Dans certains cas, une régression partielle ou complète des modifications du champ de vision est possible. Lors de la restauration des fonctions visuelles chez les patients atteints de neuropathie optique de Leber, la dynamique positive des changements dans le champ de vision précède généralement l'amélioration de l'acuité visuelle et de la vision des couleurs. En règle générale, une augmentation significative de l'acuité visuelle est notée chez les patients chez lesquels, dans les limites du scotome central étendu, de petits «îlots» de luminosité rétablie de oh sensibilité apparaissent. Tant que le scotome ne se fenestre pas, l'acuité visuelle chez les patients atteints de neuropathie optique de Leber n'augmente pas..

Vision des couleurs. Chez la plupart des patients atteints de neuropathie optique de Leber, des troubles de la vision des couleurs dans la partie rouge-verte du spectre sont détectés, comme pour les lésions acquises du nerf optique. Il y a des rapports de troubles de la vision des couleurs chez les porteurs, principalement par le type de tritanopie.

Sensibilité au contraste spatial. Dans la phase initiale de la maladie, une diminution de la sensibilité au contraste est déterminée dans la région des fréquences spatiales moyennes et élevées. À mesure que la vision diminue, les troubles de la sensibilité au contraste spatial s'étendent à toute la gamme de fréquences.

Études électrophysiologiques. L'ERG et l'EOG chez les patients atteints de neuropathie optique de Leber ne changent pas.

Lors de l'enregistrement du pattern-ERG, une diminution significative de l'amplitude du composant N95 est détectée, qui dans certains cas ne peut pas être distinguée de l'activité de fond. L'amplitude du composant P50, en règle générale, ne change pas.

Lors de l'enregistrement de VIZ sur un flash, une diminution de l'amplitude du composant P100 et une augmentation de sa latence sont notées. Certains auteurs soulignent que chez les patients atteints de neuropathie de Leber, le principal composant positif des bifurcations P100 VEP, formant le soi-disant complexe PNP. Ce phénomène électrophysiologique n'est pas pathognomonique pour la neuropathie optique de Leber, comme il est également observé dans les lésions des voies optiques d'une autre étiologie..

L'amplitude des VIZ réversibles est fortement réduite, leur configuration est fortement altérée (il est impossible de déterminer certaines composantes de réponse), la latence de la composante P100 est significativement augmentée (Fig.14.4). Dans la phase initiale de la maladie, les changements de VEP principalement, enregistrés sur des modèles avec des cellules de taille 55-7 '(fréquences spatiales moyennes et élevées), révèlent plus tard des violations des réponses aux stimuli 220-110' (basses fréquences spatiales). Chez les patients ayant une acuité visuelle inférieure à 0,01, les VEP réversibles ne sont pas enregistrées..

Manifestations systémiques. Chez les patients atteints de neuropathie optique, Leber et leurs parents maternels révèlent souvent des troubles systémiques. Dans un certain nombre de pedigrees, diverses anomalies cardiologiques ont été trouvées. Dans 9% des familles finlandaises, où il y a des patients atteints de neuropathie optique de Leber, ils diagnostiquent souvent des syndromes d'éveil myocardique prématurés, par exemple, les syndromes de Wolff-Parkinson-White ou Lone-Gai she-Levin. Des écarts similaires ont été trouvés par Y-Mashima et al. (1996) chez 8% des patients atteints de neuropathie optique de Leber et de divers types de mutations d'ADN mitochondrial de 35 familles japonaises. Chez les membres du pedigree afro-américain avec une mutation de 11778, une extension de l'intervalle Q-T sur l'ECG a été établie. Des anomalies squelettiques et divers symptômes neurologiques (ataxie, violation des réflexes tendineux, neuropathies sensorielles) sont également décrits..

Au cours de la dernière décennie, des cas de neuropathie optique de Leber et de sclérose en plaques ont été rapportés chez certains patients. Les auteurs de ces études n'ont pas exclu une éventuelle relation pathogénétique entre la sclérose en plaques et la neuropathie optique de Leber. Un haplotype spécifique de l'ADN mitochocdrial n'a été détecté que chez les patients atteints de sclérose en plaques, associée à une névrite optique, mais n'a pas été trouvé chez les patients atteints de sclérose en plaques sans troubles visuels concomitants. Chez 2 patients atteints de sclérose en plaques, une mutation de 15 257 ADN mitochondrial a été détectée. M.T. Bhatti et N.J. Newman (1999) a signalé plusieurs patients présentant des lésions démyélinisantes du SNC associées à une neuropathie optique de Leber en raison des mutations 11778 et 14484. En même temps, U. Mayr-Wohlfart et al. (1996), ainsi que D.S. Mojon et al. (1999) NS n'a trouvé de mutations primaires 11778, 3460 ou 14484 chez aucun des 203 patients atteints de sclérose en plaques. Des résultats similaires ont été obtenus par V. Kalman et al. (1998), ainsi que E. Wilichowski et al. (1998). Chez les patients atteints de sclérose en plaques, dont les débuts ont été une névrite optique aiguë, seules des mutations ponctuelles secondaires aux positions nucléotidiques 4917, 4216 et 13708 ont été détectées. Ainsi, la combinaison de la sclérose en plaques et de la neuropathie optique de Leber est extrêmement rare et il n'existe actuellement aucune preuve convaincante de leur relation pathogénétique..

Traitement. Actuellement, il n'existe aucun moyen de prévenir et de traiter efficacement la neuropathie optique de Leber. Les stéroïdes traditionnellement utilisés, les antagonistes du cyanure, l'hydroxycobalamine ne donnent aucun effet. Les techniques chirurgicales précédemment proposées semblent également douteuses. Attachant de l'importance au rôle des cyanures dans la pathogenèse de la neuropathie de Leber, I. Syme et al. (1983) ont utilisé la cystine par voie orale à raison de 4 à 8 g par jour en combinaison avec l'administration d'hydroxycobalamine par voie intramusculaire à 1 000 MKT 3 fois par semaine. Chez 35% des patients pendant la période d'observation d'un an, l'acuité visuelle pendant le traitement est passée à 0,3. Cependant, ce rapport est apparu sous forme imprimée quelques années avant que le rôle des mutations de l'ADN mitochondrial dans la pathogenèse de la neuropathie optique de Leber ne soit établi. Parallèlement, les résultats récemment publiés d'une étude des caractéristiques de l'évolution naturelle de la neuropathie optique de Leber due à des mutations de certains types permettent de douter de l'efficacité du schéma thérapeutique proposé. Par exemple, dans des études ultérieures, la possibilité d'une récupération spontanée de la vision 16 mois après le début de la maladie a été démontrée chez 37% des patients atteints de neuropathie optique de Leber en raison de la mutation 14484. Ces données coïncident pratiquement avec l'effet du traitement dans l'étude de I. Syme et al. (1983).

Comme pour d'autres maladies accompagnées de troubles mitochondriaux, la nomination de la coenzyme Q semble raisonnable_Dix et l'ATP, bien que ces médicaments n'aient pas eu d'effet thérapeutique prononcé.